本文依据欧洲泌尿外科学会指南共识，梳理转移性前列腺癌的处理思路。雄激素剥夺治疗是转移性前列腺癌最基本的内分泌治疗手段，也是全身治疗的基石，而联合治疗方案的选择、原发灶局部治疗的取舍，以及转移导向治疗的定位，是近年来证据更新最快的三个方向。
一、治疗选择与患者选择
已有多项网络荟萃分析针对已发表数据得出结论，联合治疗比单独雄激素剥夺治疗更有效，但尚无证据明确表明某一种双联疗法优于其他双联疗法。一项系统评价与荟萃分析探讨了年龄与联合疗法疗效之间的关系，结果显示，无论年龄大小，患者均可从联合治疗中获益。因此，除非存在明确禁忌症，或者患者为无症状疾病且预期寿命因非癌症相关合并症非常短，应向患者提供联合治疗方案。
自上述三联疗法三期试验数据公布以来，在大多数患者中，如果可用雄激素受体通路抑制剂且没有使用禁忌症，则单独将多西他赛加入雄激素剥夺治疗已不再是一个有效的选择。从所有相关随机对照试验的亚组分析中可以看出，几乎所有亚组，包括高负荷与低负荷、高风险与低风险、同步性与异时性转移，都可能从雄激素受体通路抑制剂联合雄激素剥夺治疗中获益。因此，根据现有数据的推荐是，使用雄激素剥夺治疗联合雄激素受体通路抑制剂作为唯一额外治疗，或采用三联疗法，即雄激素受体通路抑制剂加多西他赛。
目前尚未正式评估将多西他赛加入雄激素剥夺治疗和雄激素受体通路抑制剂是否有额外价值，但由于三联疗法似乎并未显著增加意料之外的重叠毒性，应向身体状况良好且适合接受化疗和雄激素受体通路抑制剂的患者讨论相关数据，并认识到大多数毒性是由化疗引起的。三联疗法在同步转移性疾病中有更多证据支持。在PEACE-1试验中，总体生存期获益似乎主要由高负荷患者推动，而ARASENS试验中仅有少数患者为低负荷疾病。
值得注意的是，在一些系统评价和荟萃分析中，作者发现与单独将雄激素受体通路抑制剂加入雄激素剥夺治疗相比，系统性三联疗法在总体生存期与无进展生存期上无显著差异。相比之下，另一项荟萃分析提示三联疗法相较雄激素剥夺治疗联合雄激素受体通路抑制剂存在获益，还有一项荟萃分析显示在高体积疾病患者中三联疗法具有显著优势。
总之，治疗选择可能主要由以下因素驱动，包括患者是否适合多西他赛治疗、疾病特性即低负荷或高负荷以及同步性转移或异时性转移、患者偏好、具体副作用、药物可及性、后勤支持及治疗成本。
二、新诊断转移性疾病中原发灶的治疗
首个评估放疗在转移性去势敏感性前列腺癌患者中作用的试验是HORRAD试验。该试验中，四百三十二名患者被随机分配至单独雄激素剥夺治疗组或雄激素剥夺治疗加调强放疗组，后者结合图像引导放疗照射前列腺。总体生存期无显著差异，风险比为零点九，百分之九十五置信区间为零点七至一点一四，但前列腺特异性抗原进展的中位时间在放疗组显著延长，风险比为零点七八，百分之九十五置信区间为零点六三至零点九七。
STAMPEDE试验评估了二千零六十一名去势敏感转移性前列腺癌患者，这些患者被随机分配至单独雄激素剥夺治疗组或雄激素剥夺治疗加前列腺放疗组。该试验证实，在未选择患者的总体人群中，前列腺放疗并未改善总体生存期。然而，在分析数据前，基于CHAARTED研究的结果，研究者重新检索了原始筛查资料，并将患者按低瘤负荷或高瘤负荷分类。在低瘤负荷亚组中，共八百一十九名患者，前列腺放疗显著改善了总体生存期。这一点通过最新的长期随访分析得到证实，中位随访六十一个月，低负荷组的总体生存期获益风险比为零点六四。
在STAMPEDE试验的一项非预设次要分析中，进一步确认了前列腺放疗在骨转移数不超过三处的患者中的益处，并显示仅有淋巴结转移的患者也有获益。超过五年的中位随访未发现两组在症状性局部事件时间方面存在差异。在这些情况下的推荐剂量应等效于每次分割二戈瑞，总剂量达到七十二戈瑞。
因此，仅在低瘤负荷转移性疾病患者中应考虑前列腺放疗。需要注意的是，这些患者中仅百分之十八联合使用多西他赛治疗，且未有患者联合使用醋酸阿比特龙，因此对三联治疗的明确推荐尚无依据。此外，目前尚不清楚这些数据是否可以推广至根治性前列腺切除术作为局部治疗，需等待正在进行的试验结果。
在一项包括上述两项随机对照试验的系统评价和荟萃分析中，作者发现，在未选择患者的总体人群中，联合前列腺放疗和雄激素剥夺治疗并未改善生存，风险比为零点九二，百分之九十五置信区间为零点八一至一点零四，统计学检验值等于零点一九五。然而，转移负担对生存的影响存在显著差异，骨转移数不超过四处的男性患者其三年生存率绝对改善了百分之七。
三、M1患者的转移导向治疗
对于局部治疗后复发的患者，提出了转移导向治疗，目的是延缓全身治疗的开始。在一项回顾性分析中，研究了二百一十一名接受转移导向治疗的患者，研究者旨在定义无转移生存期、姑息性雄激素剥夺治疗休药生存期和肿瘤特异性生存期的预后因素。转移导向治疗后中位随访四十二个月，结果显示，仅有淋巴结转移的患者在五年无转移生存期、姑息性雄激素剥夺治疗休药生存期和肿瘤特异性生存期上显著优于M1疾病患者，统计学检验值小于零点零二。值得注意的是，百分之二十三的患者在五年时无生化复发。
目前有两项随机二期试验测试了使用手术联合立体定向消融放疗与监测对比，或立体定向消融放疗与监测对比的转移导向治疗在寡转移复发性前列腺癌男性中的效果。寡转移的定义为，在胆碱正电子发射计算机断层成像中检测到少于三处病灶，或在磁共振成像与计算机断层成像以及骨扫描等常规影像学检查中检测到少于三处病灶。样本量较小，分别为六十二名和五十四名患者，且其中很大比例仅有淋巴结病变。其中一项研究的主要终点为无雄激素剥夺治疗生存期，与监测相比，转移导向治疗显著延长无雄激素剥夺治疗生存期。在ORIOLE试验中，主要终点为六个月后的进展率，立体定向体部放疗组显著低于监测组，分别为百分之十九与百分之六十一，统计学检验值等于零点零零五。
最近，STOMP和ORIOLE的联合结果进一步证实，转移导向治疗可显著改善无进展生存期，风险比为零点四四，统计学检验值小于零点零零一。
一项二期试验评估了氟代前列腺特异性膜抗原正电子发射断层成像与磁共振成像检测后的转移导向治疗对生化反应的效果。整体生化反应率，即前列腺特异性抗原降低不低于百分之五十，为百分之六十，其中百分之二十二的患者达到了完全生化反应。
目前尚无数据显示转移导向治疗可改善总体生存期。两篇综合综述将转移导向治疗，尤其是立体定向消融放疗，作为一种有前景的治疗方法，但指出该疗法仍需等待正在进行的随机对照试验结果才能确定其作用。到目前为止，转移导向治疗的毒性似乎较低，但这一点也需要进一步确认。
四、去势敏感转移性前列腺癌一线治疗指南
欧洲泌尿外科学会指南对转移性去势敏感性前列腺癌的一线治疗给出了系统推荐，涵盖全身治疗启动时机、雄激素剥夺治疗的联合方案选择，以及原发灶局部治疗在特定人群中的应用条件。以下推荐要点汇总如下。
综合来看，向有症状的M1患者提供立即开始的全身治疗，以缓解症状并减少晚期疾病潜在严重后果的风险，包括脊髓压迫、病理性骨折与输尿管梗阻。对于启动黄体生成素释放激素激动剂治疗的M1患者，短期使用第一代雄激素受体拮抗剂以降低激发现象的风险。在启动雄激素剥夺治疗时，向有临床并发症风险的M1患者提供黄体生成素释放激素拮抗剂或睾丸切除术。不向M1患者提供雄激素受体拮抗剂单药治疗。不向首次确诊为M1疾病的患者提供雄激素剥夺治疗单药治疗，除非患者有联合治疗禁忌症，或者预期生存期不足以从联合治疗中获益即不少于一年，且不愿接受增加的副作用风险。向适合治疗方案的M1患者提供雄激素剥夺治疗联合醋酸阿比特龙加泼尼松、阿帕他胺或恩杂鲁胺治疗。仅向适合接受多西他赛治疗的M1患者提供雄激素剥夺治疗联合多西他赛加醋酸阿比特龙或达罗他胺的治疗。对于首次确诊为M1疾病且根据CHAARTED标准为低瘤负荷的患者，提供雄激素剥夺治疗联合前列腺放疗，剂量等效于每次分割二戈瑞的七十二戈瑞。不向M1患者提供雄激素剥夺治疗联合手术治疗，除非在临床试验中。仅在临床试验或设计良好的前瞻性队列研究中向M1患者提供转移导向治疗。
概括而言，转移性前列腺癌的治疗已从单一内分泌治疗走向以雄激素剥夺治疗为骨架的多药联合，原发灶放疗仅适用于低瘤负荷人群，转移导向治疗则仍有待随机对照试验进一步明确其长期价值。
